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Santo Ângelo faz parte dos chamados Sete Povos das Missões e suas origens remontam ao período espanhol, sendo parte dos povoados criados nos séculos XVII e XVIII por padres jesuítas espanhóis nos atuais territórios do Brasil, Argentina e Paraguai.
A redução de Santo Ângelo Custódio (ou Sant'Angel Custódio) foi fundada em 1706 pelo padre belga Diogo de Haze, da Companhia de Jesus. Acredita-se que primeiramente a redução foi instalada nas proximidades da forqueta dos rios Ijuí e Ijuizinho. Em 1707, teria sido transferida para o atual centro histórico da cidade.
A redução de Santo Ângelo Custódio foi consagrada ao Anjo Custódio das Missões, o protetor de todos os povos missioneiros, portanto era chamada também de Sant'Angel de la Guardia, como consta em alguns documentos espanhóis da época. Obteve grande desenvolvimento econômico e cultural, beirando os 8 mil habitantes no seu apogeu.
Destruída a partir de 1756 com a chamada Guerra Guaranítica, a região ficou abandonada por quase cem anos. Por volta de 1830 começaram a ser distribuídas sesmarias para paulistas, iniciando-se assim um repovoamento da região. Emancipada de Cruz Alta em 22 de março de 1873, Santo Ângelo possuía um vasto território, ultrapassando os 10 mil km² de área.
No final do século XIX grandes levas de imigrantes chegaram à Santo Ângelo. Alemães, italianos, poloneses, russos, holandeses, letãos, entre outros grupos vindos da Europa. Foi ponto de partida da Coluna Prestes, movimento que atravessou o país lutando por melhores condições sociais.
Durante o século XX, especialmente no período entre os anos de 1930 a 1979, a cidade apresentou enorme desenvolvimento econômico e industrial, vindo a possuir mais de 90 mil habitantes. Nos anos 80, diversas emancipações ocorreram, retalhando o território de Santo Ângelo e reduzindo-o a menos de 10% do território original. Além das emancipações uma quebra geral nas indústrias locais provocou uma grande emigração.
No final da década de 1990 a cidade começa um processo de 'ressurreição'. A população que chegou a 90.000 habitantes voltou a aumentar, devido a reabertura de indústrias e à atração de novos investimentos.
A cidade é terra natal da apresentadora de televisão, Miss Santo Ângelo, Miss Rio Grande do Sul, Miss Brasil 1999 além de Miss Universitária Universo 2000 Renata Fan e também do jornalista e escritor Fausto Wolff, um dos membros do famoso jornal Pasquim e do Jornal do Brasil.
