Em Mega Man Zero 2, Zero cai vítima de uma armadilha preparada pelo comandante cruel de Neo Arcadia, que planeja usar Zero para acabar com a paz entre reploids e seres humanos. Como Zero, você deve lutar através de uma variedade de níveis e desafios para garantir que o comandante não terá êxito. Um novo sistema de arma de personalização permite que você ajuste o nível de dificuldade do jogo. Os jogos novos recursos incluem um sistema de Cyber-Elf coleção, modo de dois jogadores, características salvar temporários, e uma missão tutorial.