Cientistas alienígenas tomaram o controle da área 51 da base militar ultra-secreta, e estão conspirando para derrubar Terra! Mas não se Duke pode detê-los. Armados com armas rebentando estrangeiro, sua atitude kick-bunda, e usando os próprios transportadores dos alienígenas, Duke leva a batalha para quatro locais exclusivos ao redor do mundo. Ah, e resgata alguns bebês ao longo do caminho.