Depois de uma primeira incursão bem-sucedida em jogos de vídeo, Totally Spies! retorna na segunda parcela para os fãs da série. Jogadores novamente controlar os três agentes secretos do programa de TV: Sam, Alex e Clover. Os personagens são enviados em missões de top secret e combinar inteligência e muscular contra vilões internacionais de todo o mundo.